Nascida de pai alemão e mãe mestiça, Kahlo passou a maior parte da sua infância e vida adulta na La Casa Azul, a sua casa de família em Coyoacán — agora acessível ao público como o Museu Frida Kahlo. Embora tenha sido incapacitada pela poliomielite quando criança, Kahlo foi uma estudante promissora, rumo à escola de medicina, até sofrer um acidente de autocarro aos dezoito anos, o que lhe causou dores e problemas médicos para toda a vida. Durante a sua recuperação, ela voltou ao seu interesse de infância pela arte com a ideia de se tornar artista.
Os interesses de Kahlo na política e na arte levaram-na a aderir ao Partido Comunista Mexicano em 1927, através do qual conheceu o seu colega artista mexicano Diego Rivera. O casal casou em 1929, e passou o final dos anos vinte e início dos anos trinta a viajar juntos no México e nos Estados Unidos. Durante este período, ela desenvolveu o seu estilo artístico, inspirando-se principalmente na cultura popular mexicana, e pintou sobretudo pequenos autorretratos que misturam elementos de crenças pré-colombianas e católicas. As suas pinturas suscitaram o interesse do artista surrealista André Breton, que organizou a primeira exposição individual de Kahlo na Julien Levy Gallery em Nova Iorque em 1938; a exposição foi um sucesso, e foi seguida por outra em Paris em 1939. Apesar da exposição francesa ter sido menos bem sucedida, o Louvre adquiriu uma pintura de Kahlo, O Quadro, fazendo dela a primeira artista mexicana a ser apresentada na sua coleção. Durante a década de 1940, Kahlo participou em exposições no México e nos Estados Unidos e trabalhou como professora de arte. Ensinou na Escuela Nacional de Pintura, Escultura y Grabado ("La Esmeralda") e foi membra fundadora do Seminario de Cultura Mexicana. A sempre frágil saúde de Kahlo começou a agravar-se na mesma década. Realizou a sua primeira exposição individual no México em 1953, pouco antes da sua morte, em 1954, com 47 anos.
O trabalho de Frida Kahlo como artista permaneceu relativamente desconhecido até finais dos anos 70, quando o seu trabalho foi redescoberto por historiadores de arte e ativistas políticos. No início dos anos 90, ela tinha-se tornado não só uma figura reconhecida na história da arte, mas também considerada como um ícone para o Movimento Chicano, o movimento feminista e o movimento LGBT. O trabalho de Kahlo tem sido celebrado internacionalmente como emblemático das tradições nacionais e indígenas mexicanas e por feministas pelo que é visto como a sua representação intransigente da experiência e forma feminina.
Quatro anos após a sua morte, sua casa familiar conhecida como "Casa Azul" transforma-se no Museu Frida Kahlo. Frida Kahlo, reconhecida tanto por sua obra quanto por sua vida pessoal, ganha retrospectiva de suas obras, com objetos e documentos inéditos, além de fotografias, desenhos, vestidos e livros.
Casou-se aos 22 anos com Diego Rivera, em 1929, um casamento tumultuado, visto que ambos tinham temperamentos fortes e casos extraconjugais. Kahlo, que era bissexual,teve um caso com Leon Trotski depois de separar-se de Diego. Rivera aceitava abertamente os relacionamentos de Kahlo com mulheres, mesmo elas sendo casadas, mas não aceitava os casos da esposa com homens. Frida descobre que Rivera mantinha um relacionamento com sua irmã mais nova, Cristina.
Após essa outra tragédia de sua vida, separa-se dele e vive novos amores com homens e mulheres, mas em 1940 une-se novamente a Diego. O segundo casamento foi tão tempestuoso quanto o primeiro, marcado por brigas violentas. Ao voltar para o marido, Frida construiu uma casa igual à dele, ao lado da casa em que eles tinham vivido. Essa casa era ligada à outra por uma ponte, e eles viviam como marido e mulher, mas sem morar juntos. Encontravam-se na casa dela ou na dele, nas madrugadas.
Embora tenha engravidado mais de uma vez, Frida nunca teve filhos, pois o acidente que a perfurou comprometeu seu útero e deixou graves sequelas, que a impossibilitaram de levar uma gestação até o final, tendo tido três abortos (em 1929 ela sofreu o primeiro aborto, e em 1932, o segundo).
Tentou diversas vezes o suicídio com facas e martelos.
Em 13 de julho de 1954, Frida Kahlo, que havia contraído uma forte pneumonia, foi encontrada morta. Seu atestado de óbito registra embolia pulmonar como a causa da morte. Mas não se descarta a hipótese de que tenha morrido de overdose (acidental ou não), devido ao grande número de remédios que tomava. A última anotação em seu diário, que diz "Espero que minha partida seja feliz, e espero nunca mais regressar - Frida", permite a hipótese de suicídio. Seu corpo foi cremado, e suas cinzas encontram-se depositadas em uma urna em sua antiga casa, hoje Museu Frida Kahlo.
