Karakterlerin kişisel yaşamları gittikçe kontrolden çıkmaya başlar. Trevor'ın beklenmedik bir şekilde yeniden ortaya çıkması, Michael'da düşüncesiz ve dengesiz davranışlar sergilemesine neden olur ve bu da ailesinin onu terk etmesine yol açar. Michael, zamanla zengin bir milyarder girişimci ve sermayedar olan Devin Weston'ın düşmanlığını kazanır. Gelişen olaylar sonucunda Weston, Michael'a karşı kin besleyemeye başlar ve intikam yemini eder. Franklin, hapisteyken rakip çeteye geçen ve kendisini yeni çete arkadaşlarına kanıtlamak için defalarca Lamar'ı öldürmeye teşebbüs eden ihanetçi bir gangster olan Harold "Stretch" Joseph'in Lamar'a yapmaya çalıştıklarından rahatsızdır. Trevor ise Blaine Vilayeti'ndeki sahip olduğu metamfetamin piyasasını sağlamlaştırmak için verdiği mücadelede, Lost motosiklet kulübünün San Andreas koluna, çok sayıda Latin Amerikan sokak çetelerine, rakip metamtefamin satıcılarına, hükümet destekli paralı askerlere ve Çin yeraltı suç dünyasının en üst şahsiyetlerinden biri olan Wei Chang'in liderliğindeki Triad çetesine karşı bir savaş içine girmiştir.
