Telômeros Por Francisco Prosdocimi
Os telômeros são complexos DNA-proteína encontrados nas extremidades dos cromossomos lineares, que os protegem da degradação, da recombinação e da fusão robertsoniana, estabilizando-os (2,3). Devido à observação de que seu tamanho regride ao longo das duplicações celulares até um tamanho mínimo que interrompe a proliferação celular, criou-se a hipótese de que o telômero funcionaria como um relógio celular e seria um dos fatores responsáveis pela senescência (10).
Posteriormente foi descoberta uma enzima, a telomerase, capaz de resolver o problema de encurtamento do telômero, catalisando a formação de mais DNA telomérico (12). Observou-se que esta enzima não possuía atividade detectável na maioria das células somáticas, mas que em cerca 85% das células germinativas e tumorais sua atividade era intensa, e proporcionava a manutenção do tamanho dos telômeros (7,12). Criou-se então a expectativa de que a telomerase seria capaz de atrasar o relógio telomérico e que, se utilizada na medida certa, poderia tornar-se a fonte da juventude.
Estrutura dos telômeros
Na maioria dos organismos, os telômeros são formados por repetições em tandem de DNA com uma seqüência simples. Por exemplo, em humanos, os telômeros são formados por repetições de seis nucleotídeos – TTAGGG – que compreendem até dezenas de quilobases, contendo ainda um pequeno trecho de fita simples com poucas centenas de nucleotídeos.
É importante que o telômero esteja associado a proteínas ou com um arranjo específico para que ele possa ser diferenciado das quebras cromossômicas. Quando a maquinaria celular encontra extremidades cromossômicas quebradas – produzidas por radiação, dano no DNA, alguma forma intermediária na meiose, recombinação VDJ ou outro fator –, esse DNA deve ser reparado de alguma forma antes da próxima replicação, pois se isso não acontecer, a célula pode perder uma quantidade significativa de material genético e morrer. Assim, o telômero deve possuir proteínas específicas associadas, de forma a proteger e caracterizar as extremidades cromossomais.
As regiões de dupla-fita dos cromossomos de mamíferos são ligadas diretamente a duas proteínas TRF1 (TTAGGG Repeat binding Factor 1) e TRF2. Experimentos mostraram que a TRF1 deve regular o tamanho do telômero, enquanto a TRF2 tem função de proteger o telômero da fusão e de enzimas responsáveis por mecanismos de correção de danos a DNA. Duas proteínas que interagem com TRF1 já foram descobertas, a tankyrase e a TIN2. A primeira interage com a região aminoterminal da TRF1 e apresenta região de homologia com o domínio catalítico de uma poli ADP-ribose polimerase, indicando que uma ribosilação de ADP pode regular algum aspecto da dinâmica telomérica. Acredita-se que a TIN2 (TRF1 Interacting Nuclear protein 2) tenha o papel de acentuar o pareamento da TRF1 com as repetições teloméricas. Outras proteínas são candidatas à interação com a região de fita simples do telômero.
Acredita-se que pelo menos metade dos cromossomos de mamíferos tem telômeros que formam um tipo mais complexo de arranjo, o chamado t-loop. Sua formação depende, principalmente, de três fatores: (1) repetições de fita dupla; (2) repetições de fita simples; e (3) presença de TRF2, que se liga ao sítio de formação do loop.
Dois modelos são propostos para a formação do telômero nos mamíferos, o modelo linear e o modelo tridimensional. Possíveis recombinações do modelo tridimensional poderiam explicar o fato de serem encontradas algumas células com telômeros maiores que o normal. Um outro fato interessante é que talvez o tamanho mínimo de um telômero não seja aquele no qual ele é destruído e são atingidos os genes no cromossomo. Esse tamanho crítico (mínimo) pode ser aquele adquirido quando não é possível seqüestrar a cauda 3' de fita simples para a formação do loop, assim o telômero seria atacado pelo mecanismo de reparo e poderia ser degradado ou fundido com outro cromossomo.
