Зима 1924/25 гг. Москва. Профессор Филипп Филиппович Преображенский открыл способ омоложения организма посредством пересадки людям желёз внутренней секреции животных. В своей семикомнатной квартире в большом доме на Пречистенке он ведёт приём пациентов. В доме проходит «уплотнение»: в квартиры прежних жильцов вселяют новых — «жилтоварищей». К Преображенскому приходит председатель домкома Швондер с требованием освободить две комнаты в его квартире. Однако профессор, позвонив по телефону одному из своих высокопоставленных пациентов, получает на свою квартиру броню, и Швондер уходит ни с чем.
Профессор Преображенский и его ассистент доктор Иван Арнольдович Борменталь обедают в столовой у профессора. Откуда-то сверху доносится хоровое пение — это проходит общее собрание «жилтоварищей». Профессор возмущён происходящим в доме: с парадной лестницы украли ковёр, заколотили парадную дверь и ходят теперь через чёрный ход, с калошной стойки в подъезде пропали разом все калоши. «Разруха», — замечает Борменталь и получает в ответ: «Если я вместо того, чтобы оперировать, начну у себя в квартире петь хором, у меня настанет разруха!»
Профессор Преображенский подбирает на улице беспородного пса, больного и с ободранной шерстью, приводит его домой, поручает домработнице Зине кормить его и ухаживать за ним. Через неделю чистый и сытый Шарик становится ласковым, обаятельным и красивым псом.
Профессор проводит операцию — пересаживает Шарику железы внутренней секреции Клима Чугункина, 25 лет, трижды судимого за кражи, игравшего на балалайке по трактирам, погибшего от удара ножом. Эксперимент удался — пёс не погибает, а, напротив, постепенно превращается в человека: прибавляет в росте и весе, у него выпадает шерсть, он начинает говорить. Через три недели это уже человек небольшого роста, несимпатичной наружности, который с увлечением играет на балалайке, курит и сквернословит. Через некоторое время он требует у Филиппа Филипповича, чтобы тот прописал его, для чего ему необходим документ, а имя и фамилию он уже себе выбрал: Полиграф Полиграфович Шариков.
От прежней собачьей жизни у Шарикова остаётся ненависть к котам. Однажды, погнавшись за котом, забежавшим в ванную, Шариков защёлкивает в ванной замок, случайно выворачивает водопроводный кран, и всю квартиру заливает водой. Профессор вынужден отменить приём. Дворник Федор, вызванный для починки крана, смущённо просит Филиппа Филипповича заплатить за разбитое Шариковым окно: тот пытался обнять кухарку из седьмой квартиры, хозяин стал его гнать. Шариков же в ответ начал швырять в него камнями.
