En 1974 en el Sanatorio Glenville, el Dr. Brendan Ryan (Arne MacPherson) está mostrando a una psiquiatra local, la Dra. Ann McQuaid (Kristen Harris), los alojamientos del hospital psiquiátrico, y le muestra sus tres caníbales jóvenes: Tres Dedos, Dientes de Sierra y El Tuerto (Sus nombres reales son desconocidos). El Dr. Ryan revela cómo llegaron sus apodos: Tres Dedos se comió sus dedos anular y meñique de la mano derecha, El Tuerto se sacó el ojo izquierdo con un tenedor y se lo comió, y Dientes de Sierra se afila sus dientes contra muros de piedra, ya que los tiene anormalmente grandes, y le pusieron una máscara porque mordía a los enfermeros. Le explica a la Dra. que son los pacientes más peligrosos que tiene, y la Dra. se extraña, ya que solo son unos niños. El Dr. le asegura que son peligrosos, y además muy listos y crueles. Están así de deformados debido a la endogamia (mientras que en la segunda película se dijo que era por residuos tóxicos), y que los encontraron junto a los restos parcialmente devorados de los que creen que eran sus padres. Todos ellos sufren de insensibilidad congénita, tienen la capacidad de infligir dolor y no sentirlo. Mientras que el Dr. Ryan y la Dra. McQuaid siguen adelante, uno de los enfermos mentales agarra el cabello de la Dra. McQuaid, y arranca su pinza para el pelo, pero la Dra. no se da cuenta. El paciente les lanza el broche para el cabello a los caníbales. Ellos fuerzan la cerradura con él y escapan de su celda. A continuación, liberan a los otros pacientes. Charlie (Scott Johnson), el ordenanza, oye el alboroto e investiga. El Tuerto, Dientes de Sierra y Tres Dedos se lanzan sobre Charlie y lo atacan y Dientes de Sierra muerde su cuello. El Tuerto le clava una aguja en un ojo, y Tres Dedos se come un ojo de Charlie. Cuando todo el mundo se escapa, quieren matar a todos los médicos. Tres Dedos, el Tuerto y Dientes de Sierra llevan a la Dra. McQuaid a una sala de cirugía y la atan con una correa a una camilla. A medida que la sujetan, Tres Dedos pone un aparato de terapia de choque en la cabeza de la Doc. y la electrocutan varias veces hasta la muerte. A continuación, capturan al Dr. Ryan en su despacho, y atan sus brazos y piernas a una trampa con cuerdas de estiramiento. Les ruega que no lo maten, pero se burlan de él y activan la máquina. Las cuerdas tiran de los brazos y las piernas del Dr. hasta arrancarlos de tanto estirarse, y se muere de dolor.
En 2003, un grupo de amigos: Kenia (Jenny Pudavick), la pareja de lesbianas Sara (Tenika Davis) y Bridget (Kaitlyn Wong); Kyle (Victor Zinck Jr.) y su novia Claire (Samantha Kendrick); Jenna (Terra Vnesa) y su novio Vincent (Sean Skene); y Lauren (Ali Tataryn) y su novio Daniel (Dean Armstrong), van e esquiar en motos de nieve, en dirección a la cabaña de Porter, el novio de Kenia. Antes de llegar allí, se pierden en la tormenta de nieve, lo que los obliga a buscar refugio en el abandonado Sanatorio Glenville. Lo que no saben es que los tres caníbales se esconden en el sanatorio y quieren asesinar a los intrusos.
Los adolescentes exploran el sanatorio, y deciden esperar a que pase la tormenta. Investigan el sanatorio y encuentran una sala de proyección con una pantalla como de cine. Daniel pone una película, y observan como los enfermeros ataban a El Tuerto a una cama y le pinchaban con agujas. Lauren recuerda historias de su hermano sobre el sanatorio y los caníbales. Después de montar una juerga en sus habitaciones y emborracharse, todos se van a dormir. Afuera, se ve a los tres caníbales ya adultos, llevando un cuerpo adentro del sanatorio. Vincent, que sufre de insomnio, se levanta para dar un paseo. Después de encontrar el cadáver de Porter, Vincent se da la vuelta y Dientes de Sierra le clava una aguja en la cabeza.
Dado que la tormenta no se detiene, el grupo al despertarse por la mañana decide que lo mejor será seguir en el edificio hasta que pase la tormenta. Notan la ausencia de Vincent y se dividen en dos grupos para buscarlo. Mientras lo buscan, Jenna es testigo de como los caníbales despedazan el cuerpo de Porter, y corre asustada para alertar a los otros. Cuando están todos reunidos en una sala y justo llega Jenna gritándoles lo que acababa de ver, una camisa enrollada con algo en su interior es lanzada hasta donde están. Reconocen que es la camisa de Porter, y Kenia la desenvuelve y en su interior está la cabeza cortada de Porter. Todos entran en pánico, y cuando se dan la vuelta ven que Claire ha sido atrapada por el cuello con una tira de alambre de púas y es levantada hacia el balcón. Kyle intenta salvarla, pero los caníbales tiran apretando a Claire, decapitándola. Kyle grita de ira mientras se empapa con la sangre de Claire, y después sale corriendo con los demás.
