Después de los acontecimientos vistos en Spider-Man 4, Peter Parker se ha acostumbrado a su nuevo estilo de vida; teniendo una vez más, muchos planes por delante. Pero la maldad no descansa, y una nueva prueba vendrá a atormentarlo. Connors ha salido libre, y teme convertirse una vez más en El Lagarto. Y sobre todo, la aparición de La Mano, harán las cosas más difíciles para Spider-Man. Es hora de que el trepamuros deje a un lado su camino solitario, y consiga aliados.