Liberty City, 2001. Claude es traicionado por su novia Catalina en un robo al banco, pero cuando escapa de policía, empieza a sumergirse por Liberty City, una ciudad dominada por los mafiosos y pandilleros, para vengarse de Catalina.

Vice City, 1986. Tommy Vercetti, un hombre ex-convicto tras haber cumplido una condena de 15 años de prisión por haber asesinado a varios hombres en Harwood, Liberty City, bajo ordenes de Sonny Forelli, y ahora que esta libre, viaja a Vice City, para hacerse con el control de la ciudad.

Hace cinco años Carl Johnson huyó de los rigores de vivir en Los Santos, San Andreas, una ciudad destrozada por las bandas, las drogas y la corrupción en la que las estrellas de cine y los millonarios hacen lo posible por evitar a los traficantes y a los pandilleros. Estamos a principios de los 90. Carl tiene que volver a casa. Su madre ha sido asesinada, su familia se ha desmoronado y sus amigos de la niñez van camino del desastre. Nada más volver al barrio, un par de policías corruptos lo acusan injustamente de homicidio. C.J. se ve obligado a emprender un periplo por todo el estado de San Andreas para salvar a su familia y hacerse con el control de las calles.