Depois dos eventos de Homem-Aranha 3, Peter começa a se restabelecer como herói de Nova York e ao mesmo tempo marido e pai. Porém, vemos que o Dr. Curt Connors ficou insano com o soro que curaria definitivamente o seu braço, mas para sua incerteza...ele se transforma no LAGARTO, um ser incontrolável de pura força bruta.