Tras ser mordido por una araña radioactiva, Peter Parker adquiere habilidades extraordinarias que cambiarán su destino para siempre. Ahora deberá enfrentar el peso de su nueva vida: el dilema moral de sus actos, la soledad tras la pérdida de sus tíos Ben y May, y los desafíos cotidianos de un joven que intenta encontrar su lugar en el mundo. En medio de este camino, dos figuras marcarán su historia: Gwen Stacy y Felicia Hardy.

Tras lo ocurrido en el laboratorio Connors, Peter y Felicia fortalecen su relación más allá de la atracción. Juntos deciden unir fuerzas y astucia para investigar los planes secretos de su jefe, Norman, las ambiciones de Johnson y la venganza del Lagarto.

Nueva York cae en picada tras el atentado al hotel Osborn. La figura del "Duende Verde" siembra terror en las calles. Peter no solo deberá enfrentarse a sus propios demonios, sino también a un nuevo villano que está lejos de ser un enmascarado cualquiera. Mientras tanto, Johnson y Connors, cada uno por su lado, no piensan quedarse de brazos cruzados.

Cinco años después de la pelea contra el duende verde, Peter enfrenta una profunda lucha interna para volver a portar el traje que marcó su vida para siempre. Nueva York disfruta de la "paz" que tanto anheló... hasta que algo comienza a romperla.