Después de lo que sucedió en el laboratorio Connors, Peter y Felicia refuerzan su relación más allá de la atracción. Deciden unir fuerza y astucia para investigar los planes secretos de su jefe Norman, las ambiciones de Jhonson y la venganza del Lagarto.

New York cae en picada tras el atentado al hotel Osborn. La figura del "duende verde" atemoriza las calles de la ciudad. Peter no solo tendrá que enfrentarse a sus demonios internos, sino también a un nuevo villano el cual no es un simple tipo con mascara al azar. Mientras que Jhonson y Connors, cada quien por su lado, no se quedarán de brazos cruzados.

Luego de adquirir habilidades asombrosas por la picadora de una araña radioactiva... Peter se enfrentará a una nueva vida, la moral de sus actos y sus problemas del día a día tras haber perdido a sus tíos (Ben y May). En el transcurso de la historia conoce a dos jóvenes llamadas: Gwen Stacy y Felicia Hardy.