Em uma perigosa jornada, Nathan Drake e S/n Clark, amigos de infância separados pelo destino, se reúnem após uma década sem entrarem em contato, motivados por uma proposta irrecusável do charlatão Victor Sullivan: encontrar um tesouro perdido e coletar pistas que levem a Sam, o irmão a muito tempo desaparecido de Nathan. Enfrentando os desafios de ruínas e traições, o trio deve desvendar os enigmas que cercam o tesouro enquanto lidam com Moncada, um inimigo determinado a obter o ouro e destruí-los. Unidos por propósitos pessoais, eles se aventuram por territórios desconhecidos, onde cada passo pode ser o último.