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Das profundezas dos esgotos de Nova York, emergem quatro irmãos tartarugas. Leonardo, o líder estratégico; Donatello, o gênio tecnológico; Michelangelo, o brincalhão cheio de energia; e Raphael, o impetuoso e leal. Treinados nas artes secretas do ninjutsu e transformados por um mutagênico misterioso, eles não estão sozinhos. 
Eles conhecem S/n, uma metamorfa com habilidades tão enigmáticas quanto sua própria origem.
Juntos, esses cinco amigos adolescentes enfrentam uma galeria implacável de vilões perigosos, desde o nefasto Destruidor e seu clã do Pé, até ameaças alienígenas e cientistas loucos que buscam dominar a cidade. Cada sombra, cada beco escuro, pode esconder um novo desafio, e os heróis precisarão de toda a sua astúcia, trabalho em equipe e habilidades de combate para proteger os inocentes e, mais uma vez, salvar Nova York da destruição iminente.