Roma, 1503. Torna Ezio Auditore, l'eroe solitario che in Assassin's creed® - Rinascimento ha raccolto l'eredità del Credo degli Assassini per battarsi contro il malvagio Ordine dei Templari, controllati dalle famiglie dei Borgia e dei Pazzi. Dopo l'incontro nella cripta, Ezio ha abbandonato alla sua sort e il capo dell'Ordine, papa Alessandro VI, credendolo destinato a morte certa. Il pontefice, però, non è solo sopravvissuto, ma ha anche passato il testimone ai figli Cesare e Lucrezia: un avido condottiero e un'avvelenatrice. E ora Cesare sta trascinando Roma alla rovina. Solo Ezio può fermarlo.