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La ciudad de Nueva York se ve amenazada por Adrian Toomes, un antiguo ingeniero de Oscorp que, consumido por la venganza tras ser despojado de su trabajo, se convierte en El Buitre y utiliza tecnología robada para desmantelar la corrupta empresa. Mientras Spider-Man intenta detener su vendetta aérea, su antiguo profesor, el Dr. Curt Connors, libra una batalla desesperada contra su propia mutación, transformándose cada vez más en el salvaje Lagarto. Sus peligrosos experimentos en busca de una cura solo aceleran su degeneración, convirtiéndolo en una amenaza aún mayor.
Peter Parker se encuentra atrapado entre dos peligros: detener al vengativo Buitre, cuyo plan podría exponer secretos oscuros de Oscorp y sembrar el caos, y encontrar una manera de curar a su amigo Connors antes de que la bestia lo consuma por completo. A medida que la situación se intensifica, Spider-Man descubre la conexión entre la ira del Buitre y los experimentos genéticos secretos de Oscorp, incluyendo el origen de la mutación del Lagarto. En un enfrentamiento climático en los laboratorios subterráneos de Oscorp, Spider-Man debe enfrentarse a ambos villanos, utilizando su ingenio y valentía para lograr la justicia y encontrar una improbable curación para su antiguo mentor, demostrando que incluso en la oscuridad, la esperanza puede prevalecer.