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Isaac Ordonez nunca foi o garoto mais popular do colégio. Tímido, introvertido e gênio das ciências, ele passa despercebido pelos corredores, exceto quando é alvo das piadinhas maldosas de alguns colegas. Mas, depois de uma excursão escolar, sua vida muda completamente, uma picada de aranha radioativa o transforma no novo protetor secreto de Nova York... o Homem-Aranha.
Jhorrana Cinder, por outro lado, é o oposto dele. Ruiva, linda, carismática e cercada de olhares por onde passa, ela parece ter a vida perfeita de uma adolescente popular. Mas por trás dos sorrisos e da doçura, existe um segredo obscuro. Filha de dois supervilões, ela herdou seus poderes, raios e ilusões, e, no anonimato, atende pelo nome que faz a cidade temer. Nyxra Umbrae.
Na escola, Isaac é secretamente apaixonado pela garota popular que parece inalcançável. Já Jhorrana, apesar de ter namorado e vários garotos aos seus pés, só enxerga o tímido e inteligente colega de sala, aquele que nunca imagina que teria uma chance com ela. O que nenhum dos dois sabe... é que, fora dos muros da escola, eles são inimigos mortais.