Vinte anos após a epidemia do virus cordyceps tomar conta dos Estados Unidos, Joel e Tess lutam para sobreviverem entre militares e infectados. Afim de recuperarem seus armamentos, os dois são enviados pelos rebeldes Vagalumes numa missão: levar a pequena Ellie para um acampamento distante onde a resposta para a vacina da cura do virus possa ser encontrada, já que ela é imune à infecção.