Andrea Sachs, mãe solo de duas gêmeas ruivas - Cassidy e Caroline -, deixa Grayson Hollow após a perda repentina dos pais, Richard e Elisa. Com apoio dos avós vivos, André e Eleanor, ela embarca com suas filhas e o gato Cupcake para Nova York em busca de uma nova vida, coragem profissional e estabilidade. Lá, começa a trabalhar na revista Runway, onde Miranda Priestly, com sua elegância glacial, nota Andrea mais do que gostaria de admitir.