The Walking Dead terjadi setelah permulaan sebuah kiamat zombi di seluruh dunia. Zombi-zombi yang biasa disebut walker tersebut, berjalan menuju manusia dan makhluk hidup lainnya untuk memakannya (mereka tertarik pada kebisingan, misalnya suara tembakan, dan aroma yang berbeda, misalnya aroma manusia). Manusia yang mereka gigit atau cakar menjadi terinfeksi dan perlahan berubah menjadi walker juga. Terungkap di awal serial bahwa semua manusia yang hidup membawa patogen ini, sehingga jika mereka meninggal karena sebab lain, mereka juga akan berubah menjadi walker. Satu-satunya cara untuk membunuh walker secara permanen adalah dengan merusak otaknya atau menghancurkan seluruh tubuhnya, seperti dengan mengkremasinya.