Nathan Drake, un explorateur, mène une vie paisible avec son épouse Elena et avec son amie, Era Avery. Mais alors que tout allait au mieux, un événement va tout faire basculer. Samuel Drake, son frère aîné présumé mort refait surface quinze ans après les événements. Samuel explique à son frère et à Era, son ancienne amour, qu'il se trouvait en prison avec comme compagnon de cellule le célèbre narco-trafiquant Alcazar, et que celui-ci pouvait le faire sortir de prison s'il trouvait le trésor du capitaine pirate Henry Avery, l'ancêtre d'Era Avery, dont la valeur atteindrait 400 000 000 dollars. Endetté d'une promesse faite à Alcazar, et le tout dans un délai de trois mois, Samuel est plus déterminé que jamais à trouver ce trésor. Nathan, Samuel, Era ainsi que Victor Sullivan, le meilleur ami de Nathan et d'Era, prennent alors part à une immense chasse au trésor. Mais Rafe, ancien ami des deux frères et d'Era, part aussi à la recherche du trésor accompagné d'un grand groupe de mercenaires : Shoreline. La première étape de l'histoire se déroule au domaine Rossi en Italie, dans une vente aux enchères illégale, à la recherche de la croix de saint Dismas. La deuxième étape du voyage se situe en Écosse, dans les souterrains d'une cathédrale. Là-bas, les Drake et Era vont découvrir qu'un jeu de piste monté de toutes pièces par Henry Avery, vont les mener jusqu'à la baie du Roi, à Madagascar. Mais une course contre la montre est lancée car Rafe et Shoreline convoitent eux aussi le trésor. La troisième et dernière étape a donc lieu à Madagascar où se trouve la cité perdue de Libertalia, une colonie libertaire fondée par Henry Avery ainsi que les capitaines pirates les plus puissants du XVIIIe siècle.

Dans cette nouvelle aventure, Nathan Drake, son acolyte Victor Sullivan et Era Avery se lancent sur les traces de la cité perdue d'Iram, localisée dans le désert du Rub al-Khali, en Arabie. L'histoire débute dans la ville de Londres, puis se poursuit en France, en Syrie, au Yémen ou encore au beau milieu de l'océan. Durant leur périple, Nathan, Victor et Era auront fort à faire, la redoutable Katherine Marlowe et son bras droit Talbot se dressant sur leur route. Seront-ils les premiers à découvrir la fameuse Atlantide des sables ?

Le chasseur de trésors Nathan Drake tente de percer le mystère entourant la flotte perdue de l'explorateur Marco Polo, disparue lors de son retour de Chine en 1292. L'aventurier se rend dans l'Himalaya, sur la piste du royaume de Shambhala qui abriterait selon la mythologie bouddhiste la pierre sacrée de Chintamani, un joyau d'une valeur inestimable autrefois propriété de l'empereur de Chine Kubilai Khan. Mais un criminel de guerre recherché, Zoran Lazarevic, convoite également le précieux trésor et déploie des moyens considérables pour s'en emparer. Dans ses aventures mouvementées à travers l'Asie, Nathan est accompagné par Victor Sullivan, Elena Fisher et Era Avery, complices de ses précédentes péripéties dans le Pacifique, et Chloé Frazer, une archéologue australienne qui n'a pas froid aux yeux...

Nathan Drake, un chasseur de trésor qui parcourt le globe à la recherche de reliques et autres objets de valeur. Nathan est persuadé d'être le descendant de l'illustre corsaire et explorateur Francis Drake disparu dans de mystérieuses conditions après avoir amassé de nombreux trésors. Accompagné de son compère, Victor Sullivan, d'une réalisatrice de documentaires, Elena Fisher, et de la mystérieuse Era, une amie de longue date, le héros tente de dévoiler les secrets entourant le destin de son supposé ancêtre dans un périple qui le mènera en Amazonie puis sur une petite île du Pacifique sur les traces de l'El Dorado, "L'homme doré ". Mais il découvre qu'il n'est pas le seul à le chercher, une organisation de chercheurs d'artefacts (à sa tête Gabriel Roman et son bras droit Attoq Navarro) le recherche également. Nathan Drake et Era Avery découvrent également qu'une malédiction plane sur le trésor perdu...

Lors de leur enquête sur la scène d'un horrible carnage, le détective Sebastian Castellanos et ses partenaires sont confrontés à une mystérieuse et puissante force. Après avoir été témoin du massacre des autres officiers, Sebastian et la mystérieuse Lylia Swan, âgée de 22 ans, jeune policière, (espionne d'une organisation BSAA et survivante de Blackwood Pine) ont été pris en embuscade et assommés. Ils doivent lutter pour leurs survies et ils lancent dans un terrifiant voyage afin de percer à jour l'origine du mal. (Il va avoir des passages où on serait Lylia ou Sebastian tout le long de cette histoire, alors on va découvrir ce qu'ils ont vu durant leur enquête soit ensemble ou séparer. Et, de plus, plus tard, peut-être que je vais vous mettre le passé de Lylia Swan...)

Trois ans après les événements de Beacon Mental Hospital, Sebastian Castellanos a quitté le département de police de la ville de Krimson pour traquer la mystérieuse organisation Mobius avec Lylia Swan, sa fiancée, cependant il continue à être hanté par ce qu'il a vécu à Beacon, la disparition de sa femme Myra et la mort de sa fille Lily lors d'un incendie. Sebastian et Lylia sont alors approché de leur ancienne partenaire et agent de Mobius Juli Kidman, qui lui révèle que Lily est toujours en vie. De plus, Lylia va découvrir le lien entre elle, Ruvik et le Mobius. C'est à contrecœur que Sebastian et Lylia vont devoir s'associer à l'organisation Mobius s'ils souhaitent avoir une chance de retrouver la jeune fille saine et sauve. (Voici la suite de l'aventure de Lylia Swan. Comme avec l'autre histoire, on va voir leurs pensées et leurs découverts durant tout l'histoire)

Lylia Swan, accompagné de son fiancé Sebastian Castellanos et de sa fille Lily, vont dans le cimetière pour être auprès des enfants Washington et pour revoir les amis de Lylia. À ce moment-là, Sebastian va découvrir la vérité du mont Blackwood Pines et sur comment ils ont survécu dans ce chalet. Ils vont remonter dans leurs souvenirs d'horreurs, de cauchemars et de la vérité d'une légende et de malédiction... (Nous allons plongé dans une aventure du passé de Lylia Swan... Attention pour les horreurs dans la montagne...)