Nathan Drake vive felizmente su vida junto con su esposa Elena Fisher, pero todo cambia cuando aparece su hermano Sam, el que Nathan pensaba que estaba muerto. Sam necesita su ayuda para desenmascarar una conspiración histórica del famoso pirata aventurero Henry Avery y su legendario tesoro. Además, no son los únicos que buscan el tesoro, ya que Rafe Adler, multimillonario y ex socio de los hermanos Drake mientras estuvieron en una prisión, está buscándolo también, con la ayuda de Nadine Ross, la líder de la red de mercenarios Shoreline. Debido a que Nathan se siente culpable por haber dado por muerto a su hermano en el pasado, decide volver al mundo de los cazatesoros. Durante el viaje, Drake irá por suburbios y zonas cubiertas de nieve, pero la localización principal será Libertalia, una ciudad perdida en Madagascar.

Como un simple mensaje pudo convertir nuestras vidas en un maldito infierno.