Após a prisão de Lincoln Burrows, condenado por um crime que não cometeu, o engenheiro Michael Scofield, bola um plano para tirar o irmão da cadeia. Enviado para Fox River ao lado de Lincoln, Michael começa a executar a sua estratégia, mas logo percebe que está no meio de uma perigosa conspiração. Para garantir a liberdade da sua família, ele precisará enganar a Dra. Elena Gilbert e se associar a criminosos condenados, como Fernando Sucre, Theodore 'T-Bag' Bagwell e John Abruzzi, não sabendo que neste perigosa empreitada ele encontrará muito mais que a verdade encontrará o amor