Six mois après les événements de Resident Evil 6, Jake Muller, qui a rejeté son héritage en tant que fils de Wesker, se transforme en mercenaire, menant une vie errante et solitaire. Il se bat pour survivre dans un monde dévasté par le bioterrorisme, toujours hanté par les événements de sa vie et les manipulations génétiques qui le définissent. Son cynisme grandit à mesure que le monde autour de lui se dégrade. Cependant, un virus mutant encore plus dangereux, une souche du C-Virus, refait surface, menaçant des millions de vies. La BSAA envoie Sherry Birkin pour retrouver Jake, car elle est l'une des rares à avoir un lien avec lui - un lien qu'elle veut réparer et approfondir. Sherry, ayant hérité du virus G mais contrôlant désormais ses pouvoirs, est envoyée pour convaincre Jake de mettre ses compétences au service de la BSAA une fois de plus, en échange d'une promesse : un futur débarrassé des horreurs créées par leurs familles respectives.