Después de los acontecimientos sucedidos en The Amazing Spider-Man 2, un Peter Parker deprimido por la muerte de su amada Gwen Stacy, debe buscar la forma de restablecer la ciudad y lidiar con sus enormes instintos de venganza contra el Duende Verde. Todo cambia cuando el científico malvado Otto Octavius es contratado por Gustaf Friers, dándole la tarea de reunir a 5 de las personas mas peligrosas del mundo para acabar con Spider-Man después de su regreso. Esta es la segunda historia ambientada después de los sucesos de "Spider-Man: Coming Of Age" del universo arácnido de Jeremy Allen.