Supernatural describe las hazañas de los hermanos Sam y Dean Winchester, quienes viajan por Estados Unidos, a bordo de un Chevrolet Impala de color negro y de 1967, investigando y combatiendo sucesos paranormales e inexplicables, muchos de ellos basados en leyendas urbanas de la cultura estadounidense, además de criaturas sobrenaturales clásicas, tales como vampiros, licántropos, demonios y fantasmas.