L'histoire conte les péripéties de Nathan Drake : un chasseur de trésors expérimenté et attiré plus que tout par l'aventure. La sienne commence au large des côtes panaméennes lorsqu'il repêche le cercueil de son supposé ancêtre. Il découvre en ouvrant le cercueil : le journal secret de Sir Francis Drake, le légendaire explorateur anglais. Bien vite, son périple le mènera au beau milieu du Pacifique à la recherche du célèbre El Dorado. En compagnie de la jeune journaliste Elena Fisher et de Victor Sullivan, le vieil explorateur ; il redécouvre des secrets enfouis depuis plus de quatre cents ans... Mais il découvre également qu'il n'est pas le seul attiré par ces trésors : des mercenaires menés par Gabriel Roman tentent tout pour trouver l'El Dorado avant eux. Cette épique aventure chargée d'histoire entre Anglais, Espagnols et même Allemands prendra une autre tournure lorsque « Nate » découvrira l'étrange malédiction qui semble toucher le trésor perdu...
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