En 1292, Marco Polo quitte la Chine avec 14 navires, leurs équipages et 600 passagers. Dix-huit mois plus tard, il ne restait qu'un bateau et seuls 18 passagers avaient survécu. Marco Polo n'a jamais révélé ce qui était advenu à ces navires perdus. Parti à la recherche de la flotte disparue, le chasseur de trésors Nathan Drake ne tarde pas à découvrir que Marco Polo cachait un secret bien plus important : il menait une expédition secrète pour découvrir le légendaire Royaume de Shambhala et récupérer la pierre de Chintamani, le « Joyau des Désirs » de la mythologie bouddhiste. Drake part à l'aventure sur les traces de Marco Polo dans différents environnements exotiques. Sa quête va l'opposer à un nouvel adversaire redoutable : Zoran Lazarevic, un leader paramilitaire sans pitié prêt à tout pour récupérer la pierre avec l'aide de son armée privée.
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