La desesperación nos muestra el punto de vista del protagonista, Koro Sama, que comienza un nuevo año en la academia privada de élite Roketach, que es famosa por formar a estudiantes de élite, con un gran futuro asegurado al graduarse de esta academia. Estos estudiantes reciben título de «Superalumnos de Bachillerato». Sin embargo, cada año, la escuela organiza un sorteo entre todos los estudiantes promedio del país, se escogen a 5 por medio de un concurso y entran en la academia como el «Super High School Level Good Luck» (Supersuertudos de Bachillerato) -Koro Sama es uno de ellos.
La historia gira alrededor de 16 estudiantes con talentos y 5 sin,que se encuentran atrapados en la escuela bajo el control de un oso sádico robótico llamado Monokuma. Para escapar, los estudiantes deben «graduarse» de la escuela. Para ello, tienen que asesinar a un compañero de clase. Después que su cuerpo haya sido descubierto por 3 estudiantes, el resto de los estudiantes deben trabajar juntos para descubrir al culpable. Si el culpable puede engañar al resto de sus compañeros de clase, él podrá graduarse de la escuela, pero el resto de los estudiantes serán castigados. Sin embargo, si los compañeros descubren el verdadero culpable, entonces sólo él será el castigado con una ejecución espantosa mientras todos los demás se mantienen ilesos.Koro tendrá que hacer lo posible por sobrevivir y afrontar la realidad...
Mientras Monokuma da motivos para alentar a los estudiantes a cometer un asesinato, como mostrarles videos de sus seres queridos o incluso ofreciéndoles una gran suma de dinero, los estudiantes también tratan de descubrir los secretos de la escuela, incluyendo por qué estaban atrapados allí.