Dean e Sam Winchester, cacciatori di demoni famosi in questo campo, uno il punto debole dell'altro. Hanno affrontato ogni genere di mostro, demoni, lupi mannari, vampiri, fantasmi e perfino gli angeli sono nella loro lista. Il ricordo del padre viaggia sempre con loro sottoforma di diario, esso contiene informazioni su ogni creatura paranormale che Jonh Winchester ha cacciato e ucciso.
I due fratelli però un giorno, dopo una violenta litigata dopo una caccia, decidono di prendere strade diverse. Sam e Dean Winchester divisi e forse per sempre.
Dean continua a cacciare ma i suoi pensieri non si spostano dal fratello e la preoccupazione nel caso gli succedesse qualcosa lo uccide, poi però qualcosa lo cambia. Sallie, una ragazza timida, sempre sulle sue, incrocia la strada del cacciatore che si uniscono automaticamente.
I due cacciatori decidono di collaborare e di cacciare insieme.
Per Dean è come colmare il vuoto che suo fratello ha lasciato quando era uscito da quel motel lasciando il fratello da solo, invece per Sallie è una sorta di esperimento verso se stessa, vuole scoprire com'è avere un compagno di caccia, un amico forse...
Ma purtroppo i loro demoni sono pronti ad attaccare, gli incubi di lei sulla sua infanzia e quelli di lui legati al suo vecchio stile di vita e dietro tutto questo c'è Crowley, che ha scelto loro come cavie per i suoi esperimenti.
Ma i loro sentimenti sono più forti e anche se in alcuni momenti cadranno sapranno rialzarsi e continuare a camminare nel loro sentiero lungo e complesso.