Le chasseur de trésors Nathan Drake tente de percer le mystère entourant la flotte perdue de l'explorateur Marco Polo, disparue lors de son retour de Chine en 1292. L'aventurier se rend dans l'Himalaya, sur la piste du royaume de Shambhala qui abriterait selon la mythologie bouddhiste la pierre sacrée de Chintamani, un joyau d'une valeur inestimable autrefois propriété de l'empereur de Chine Kubilai Khan. Mais un criminel de guerre recherché, Zoran Lazarevic, convoite également le précieux trésor et déploie des moyens considérables pour s'en emparer. Dans ses aventures mouvementées à travers l'Asie, Nathan est accompagné par Victor Sullivan, Elena Fisher et Era Avery, complices de ses précédentes péripéties dans le Pacifique, et Chloé Frazer, une archéologue australienne qui n'a pas froid aux yeux...