Dans cette nouvelle aventure, Nathan Drake, son acolyte Victor Sullivan et Era Avery se lancent sur les traces de la cité perdue d'Iram, localisée dans le désert du Rub al-Khali, en Arabie. L'histoire débute dans la ville de Londres, puis se poursuit en France, en Syrie, au Yémen ou encore au beau milieu de l'océan. Durant leur périple, Nathan, Victor et Era auront fort à faire, la redoutable Katherine Marlowe et son bras droit Talbot se dressant sur leur route. Seront-ils les premiers à découvrir la fameuse Atlantide des sables ?