Nathan Drake, un explorateur, mène une vie paisible avec son épouse Elena et avec son amie, Era Avery. Mais alors que tout allait au mieux, un événement va tout faire basculer. Samuel Drake, son frère aîné présumé mort refait surface quinze ans après les événements. Samuel explique à son frère et à Era, son ancienne amour, qu'il se trouvait en prison avec comme compagnon de cellule le célèbre narco-trafiquant Alcazar, et que celui-ci pouvait le faire sortir de prison s'il trouvait le trésor du capitaine pirate Henry Avery, l'ancêtre d'Era Avery, dont la valeur atteindrait 400 000 000 dollars.
Endetté d'une promesse faite à Alcazar, et le tout dans un délai de trois mois, Samuel est plus déterminé que jamais à trouver ce trésor. Nathan, Samuel, Era ainsi que Victor Sullivan, le meilleur ami de Nathan et d'Era, prennent alors part à une immense chasse au trésor. Mais Rafe, ancien ami des deux frères et d'Era, part aussi à la recherche du trésor accompagné d'un grand groupe de mercenaires : Shoreline. La première étape de l'histoire se déroule au domaine Rossi en Italie, dans une vente aux enchères illégale, à la recherche de la croix de saint Dismas. La deuxième étape du voyage se situe en Écosse, dans les souterrains d'une cathédrale. Là-bas, les Drake et Era vont découvrir qu'un jeu de piste monté de toutes pièces par Henry Avery, vont les mener jusqu'à la baie du Roi, à Madagascar. Mais une course contre la montre est lancée car Rafe et Shoreline convoitent eux aussi le trésor. La troisième et dernière étape a donc lieu à Madagascar où se trouve la cité perdue de Libertalia, une colonie libertaire fondée par Henry Avery ainsi que les capitaines pirates les plus puissants du XVIIIe siècle.