1480 Anno Domini. Han pasado 4 años desde que Trevor Belmont Logro derrotar a Drácula y con esto ponerle fin al genocidio que comenzó en Valaquia y se extendió por toda Europa.
Samuel Belmont, Descendiente de Sangre del legendario León Belmont y familiar de Trevor, tenia una vida tranquila y pacífica, alejado de la cacería de monstruos y demonios, junto con su amada Clarice Latham, vida que se le fue arrebatada cuando su amada Clarice fue asesinada por demonios enviados por Drácula mientras él se encontraba defendiendo las entradas del pueblo en donde ellos vivían, cuando volvió para ver como estaba ella, lo único que encontró fue un charco de sangre, y a su amada desaparecida.
Atormentado por los recuerdos de esa noche, Samuel recibe una extraña carta que firmaba a nombre de Clarice, la cual decía encontrarse en el corazón del bosque en Valaquia, en el mismísimo castillo de Drácula. Mismo que se creyó destruido 4 años atrás.
Samuel empuñará el legendario Vampire Killer de su Clan y emprenderá un viaje lleno de misterios, descubriendo que la maldición de Drácula aún vivía, teniendo así, el deber de ponerle fin a los intentos de resurrección del señor de las tinieblas y descubriendo el verdadero destino de Clarice.