Total Despair tendrá la misma temática que los juegos originales de Danganronpa. Total Despair se basará en 16 alumnos de una misma escuela, los cuales serán obligados a participar en un asesinato mutuo. La finalidad de esta historia es como sería la saga de Danganronpa si alguien en la vida real llevara a cabo un asesinato mutuo. No obstante, hay cosas en esta historia que podrían resultar ser difíciles (incluso imposibles) de llevar acabo en la vida real. Total Despair intentará ser lo más real posible, pero, sabemos todos que, si se trata de un asesinato mutuo, hay ciertas cosas que aún pueden resultar ser ficticias. Las ejecuciones, por ejemplo. Hay 2 grandes diferencias con relación a los juegos de Danganronpa, los alumnos de no serán llamados como estudiantes definitivos, ninguno será especialista en alguna rama, aunque durante la historia se darán a conocer ciertas habilidades de los personajes. La otra diferencia es que Monokuma no será parte de Total Despair. Sabemos que Monokuma es un robot y tiene cientos de reemplazos, es por eso que en Total Despair Monokuma no partirá como un personaje más, aunque si será mencionado en algunas ocasiones. Una de las cosas que Total Despair tendrá en relación a los juegos de Danganronpa son las llamadas "Fichas Monokuma" y, claro, como no habrá Monokuma, tendrán un nombre diferente y su finalidad será la misma, dar cierta información sobre los cadáveres.
Oliver Wood, un ex alumno de la Escuela Preparatoria Primera Oportunidad ha metido a sus 16 mejores compañeros durante su tiempo en esa escuela. Oliver fue expulsado en segundo grado por reprobación acumulada de materias y desde ese momento decidió en llevar a cabo un plan. Más bien, comenzó a organizar un asesinato mutuo, donde sus 16 mejores compañeros serían los participantes obligados. La historia girará en torno a Adam Ellis, el mejor amigo de Oliver, será quién se encargará de resolver todos los asesinatos y del escape de la escu