Zwei Jahre nach den Geschehnissen des vierten Teils von "Devil May Cry" führt es Dante zurück nach Fortuna Island, um eine dort gemachte, flüchtige Bekanntschaft wiederzusehen: Nero. Der junge Mann hat zwischenzeitlich eine Organisation namens Golden Fortuna gegründet, mit deren Mitgliedern er positive Veränderungen auf der Insel hervorrufen konnte. Schnell wird jedoch klar, dass diese erneute Begegnung nicht nur Harmonie und Frieden inne hat, denn neben dem Angriff einer außergewöhnlich großen Horde von Dämonen, die auf Unruhe in der Dämonenwelt schließen lässt, muss Dante erfahren, dass Neros Devil Bringer weitreichende Folgen mit sich bringt; insbesondere für den Träger selbst. Parallel dazu wird der Dämonenjäger von einer mysteriösen Frau, Hera, aufgesucht, die ihn mit einem besonderen Auftrag betraut. Mit Annahme dieser Mission nimmt die Geschichte ihren Lauf und Dante erkennt dabei, dass es über die Welten und deren Wesen weitaus mehr zu wissen gibt, als vermutet: Neben der Dämonenwelt existiert ein weiteres Reich und Heras Person umgibt ein Geheimnis, welches als Kern eine neue, bedeutende Spezies birgt. Der Menschheit droht erneutes Chaos, da sich nun auch der Unruhestifter der Dämonenwelt offenbart, bei dem es sich, in erster Linie, nicht um Mundus als Herrscher der Dunkelheit handelt. Ahnungslos und blindlings, jedoch mit der gewohnten Priese an Lockerheit, stürzt sich Dante also in sein nächstes und zeitgleich letztes Abenteuer, wobei er auf seine bisher größte Herausforderung stößt. Niemand hätte ahnen können, dass all jene Geschehnisse und Schicksale einem über 2 000 Jahre alten, prophezeiten Naturgesetz unterliegen, das auch für Dante ein als abgeschlossen geglaubtes Kapitel wiederaufleben lässt ...
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