Giappone, XVIII secolo, epoca Edo. La famiglia Ashina, un clan di samurai tra i più potenti al mondo, compie una sorta di colpo di stato e assume il potere, capeggiato da Isshin Ashina. Sekiro, un vero e proprio "Lupo solitario" (sekiro significa lupo solitario in giapponese) è un samurai al servizio del proprio padrone e vaga per il Giappone alla ricerca di suo padre e non solo. Dalle riserve di un accampamento degli Ashina inizia la storia.
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