Mais de 300 anos se passaram desde os tempos turbulentos dos julgamentos das bruxas de Salem, e aqueles que conseguiram escapar agora enfrentam a extinção. Têm sido feitos misteriosos ataques contra a sua espécie e as garotas estão sendo enviadas para a Acadêmia para Excepcionais Jovens Garotas da Madame Robichaux, uma instituição localizada em Nova Orleans que acolhe jovens bruxas na tentativa de ajudá-las a controlar seus poderes e desenvolver suas aptidões. A trama se inicia com Zoe Benson, uma jovem até então comum que descobre de maneira chocante ser uma bruxa quando seu namorado morre em pleno ato sexual. Ela é levada por Myrtle Snow à academia em Nova Orleans. Nesta nova casa, Zoe conhece outras três bruxas: Madison Montgomery, uma atriz que foi mandada para controlar seus poderes autodestrutivos, Queenie, uma ex-atendente de fast food e Nan, uma jovem que busca ser comum mas é tratada como diferente pelas outras pessoas. Esta academia é dirigida por Cordelia Foxx.
Ao mesmo tempo, a trama resgata duas personagens históricas do passado escravocrata de Nova Orleans: Marie Laveau, uma conhecida praticante de vodu dos Estados Unidos apelidada de Rainha do Vodu e Delphine LaLaurie, uma socialite de Nova Orleans famosa por torturar, mutilar e matar dezenas de escravos em seu porão. Como punição por ter transformado seu namorado em um minotauro, Marie mata a família de LaLaurie e a concede vida eterna para que sofra para sempre dentro de um caixão enterrado em seu quintal. Porém, anos depois, Fiona Goode, mãe de Cordelia, retorna para Nova Orleans para proteger sua Supremacia. Ela liberta LaLaurie para descobrir o segredo da vida eterna, rompendo a trégua entre bruxas e praticantes de vodu. Enquanto os dois lados duelam para provar sua superioridade, os membros do Delphi Trust - uma organização secreta de caçadores - planejam acabar com todas as bruxas dos Estados Unidos.
Melissa Parker é uma psiquiatra recém-formada que encontra seu primeiro emprego em um manicômio judiciário. Em meio aos novos desafios, se vê encantada por um de seus pacientes, Corey Sanders, um rapaz misterioso e muito atraente. Sem que se dê conta, acaba se envolvendo pela aura enigmática do rapaz, irresistível e provocador. Como se não bastasse, o simpático, prestativo e belo doutor Brian Peters, um colega de trabalho, também chama sua atenção. Ele se revela seu primeiro amigo em meio ao bando de loucos abrigados entre as grades da prisão, e logo tenta se tornar mais do que um amigo. Enquanto Melissa tenta descobrir a verdade por trás do crime que condenou Corey Sanders à prisão perpétua e resistir à tentação do médico e do suposto psicopata, é obrigada a lidar com uma série de eventos sobrenaturais e assustadores que começam a persegui-la pelos escuros e frios corredores do St. Marcus Institute.