O veneno verde não perdoou nenhum lugar nos Estados Unidos. Em Los Santos, os bravos agentes da Division estão fazendo de tudo para manter a ordem na cidade litorânea de belas praias, mas assim como aconteceu em New York e em outros lugares, grupos de bandidos, fanáticos e paramilitares estão criando Estados paralelos ao Governo do país. É no meio desse caos que começa nossa história, que mistura vários personagens e histórias de games famosos.
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