Meredith Grey, 35 anos, solteira, renomada cirurgiã geral, atualmente atua como chefe de cirurgia no Hospital Seatle Grace. Percebe que tem tudo que sempre sonhou: uma excelente carreira na profissão que ama, amigos que são como irmãos, uma família incrível e amorosa, uma bela casa com espaço suficiente para ela e sua cachorrinha, Frida. Porém, apesar de tudo isso, algo lhe falta.
Addison Adrianne Forbes Montgomery, 43 anos, solteira, renomada cirurgiã neonatal bem como obstetra e ginecologista, trabalha na MS Clinical onde é dona juntamente com sua sócia e amiga Isobel Catherine Stevens. Uma mulher com um lindo coração, mas que com o passar dos anos ficou fria, amargurada e desacreditada no amor.
Ambas médicas, bem sucedidas e renomadas, mas que sequer chegaram a se cruzar em algum momento de suas vidas. O que será que acontecerá quando ambas estiverem frente a frente?