Tout le monde à New York connaît les Sinister six, l'équipe de supervilains les plus dangereux de Spider-man. Mais pour Otto Octavius, alias Docteur Octopus, il n'y a plus de gloire pour lui et son équipe, rapidement ombragés par la nouvelle génération de criminel.
Ce dernier prend alors une grande décision : remonter dans l'estime des citoyens de New York, en volant le diamant le plus cher des USA, gardé par un riche collectionneur de San Francisco.
Octopus et ses acolytes, Electro, Rhino, Mysterio, Vautour et l'homme sable, vont alors tenter de dérober le précieux joyau. Mais, c'est sans compter leur faible discrétion...