Após os eventos ocorridos na estação de mineração, Master Chief, ainda considerado um fora da lei pela UNSC por causa de Cortana e caçado por Locke e sua unidade Osiris, continua suas investigações pela galáxia e ajuda Samus no ataque do Covenant e Piratas Especiais a base espacial da Federação Galática que faz o trio caçar a experiência monstruosa conhecida como Mother Brain e tentar impedir que a aliança cause o fim do universo.
17 parts