Di pinggiran Medellin - Kolombia, mantan kota yang dijuluki 'ibukota pembunuhan dunia' dan salah satu basis gembong narkoba terbesar di dunia, dua orang turis pria dan dua orang turis wanita terbangun telanjang dengan tubuh mabuk berat dan dibius di sebuah gedung apartemen mangkrak tak berpenghuni.
Kebingungan dan rasa horror yang mengintai memaksa mereka berusaha memproses apa yang terjadi sebelumnya. Namun, mereka tetap tidak bisa menemukan motif dari mengapa dan bagaimana semua ini bisa terjadi. Empat tahun kemudian, takdir malah membawa mereka ke dalam sebuah hubungan yang organik dan saling menyayangi. Mulanya hanya saling mengecek keadaan satu sama lain, keempat orang ini pun memutuskan untuk patungan membeli sebuah rumah impian mereka dan tinggal bersama-sama di Singapura, sebuah kota di mana mereka ternyata sama-sama bekerja dan membangun mimpi mereka. Di Casamigos, rumah yang mereka bangun bersama, mereka berempat mulai merajut mimpi mereka untuk menciptakan sebuah keluarga yang mereka impikan, di mana semua orang bisa menjadi diri mereka sendiri tanpa rasa dihakimi dan saling menyayangi.
Sayangnya, setelah berusaha mengubur trauma dan mimpi-mimpi buruk mereka empat tahun terakhir, semua hal yang menghantui mereka kembali, termasuk apa yang terjadi di Kolombia empat tahun lalu. Keempat orang itu harus kembali menghadapi semua itu sebagai sebuah keluarga.
Casamigos adalah sebuah kisah kolosal yang menawarkan sebuah pengalaman yang kontroversial pada pembaca mengenai definisi baru sebuah keluarga modern, penerimaan seksualitas, romansa, serta memaknai dan menerima kehidupan dari pengalaman empat tokoh utama dengan gaya hidup yang urban, modern dan penuh tuntutan masyarakat.