Em meio a monotonia de Inkwell e o anseio de fazer qualquer loucura que viesse a cabeça, Cuphead resolve ir atrás de uma lenda que cercava as redondas de Inkwell. Um artefato que seria capaz de quebrar a maldição de um deserto estranho que a tempos assombrava o arquipélago, e devorou toda uma das ilhas do lugar, o que fez as outras serem protegidas por uma barreira. E nessa loucura irresponsável, ele leva seus amigos e seu irmão para uma jornada perigosa onde existem poucas chances de sobreviverem, principalmente com a perseguição de Devil, seu maior inimigo, que pode ser destruído caso o objeto seja encontrado.