En un inesperado giro del destino, cinco arañas modificadas genéticamente escapan de los laboratorios de Oscorp, desatando una serie de transformaciones en jóvenes neoyorquinos. Andrea Walker, una chica común que lleva una vida tranquila en Queens, ve su mundo volcarse cuando es mordida por una de estas arañas y adquiere habilidades extraordinarias. Sin embargo, no está sola. Cuatro jóvenes más, con poderes similares, también comienzan a despertar, y no todos tienen las mismas intenciones.
Mientras la ciudad de Nueva York se enfrenta a nuevos villanos, tanto familiares como desconocidos, Andrea deberá aprender a controlar sus nuevos poderes y decidir qué tipo de heroína quiere ser. Con la ayuda de Peter Parker, quien aparece como su mentor, Andrea y sus nuevos compañeros deberán enfrentarse no solo a las amenazas que se desatan por su culpa, sino a los dilemas morales que surgen al tener un poder tan grande. Sin embargo, no todos los jóvenes que fueron mordidos por las arañas siguen el mismo camino, y algunos se verán tentados a usar sus poderes para fines propios, poniendo en riesgo tanto su vida como la de aquellos que aman.
Gi-Hun busca acabar con los Juegos, pero no sabe que In-Ho, el hombre tras la máscara, arriesga todo para protegerlo. Entre la tensión de los retos y las miradas, ambos se acercan peligrosamente, atrapados entre el deseo, los secretos y un sentimiento que podría destruirlos.