En un mundo regido por tecnología avanzada, los Humagears de Hiden Intelligence son androides diseñados para servir a la humanidad. Sin embargo, la organización ciberterrorista Metsubojinrai.net comienza a hackearlos, transformándolos en monstruos con la intención de destruir a la humanidad. Para detenerlos, Hiden Miharu, heredero de Hiden Intelligence, toma el manto de Kamen Rider Zero-One, luchando por demostrar que humanos y Humagears pueden coexistir.
Mientras tanto, los Infinite Stratos (IS), exoesqueletos de combate que sólo pueden ser pilotados por mujeres, marcan otro hito tecnológico. Pero todo cambia cuando Ichika Orimura, un joven de 15 años, se convierte en el único hombre capaz de pilotar un IS. Obligado a inscribirse en la Academia IS, Ichika entrena junto a talentosas pilotos mientras enfrenta los desafíos de su posición única.
Cuando Metsubojinrai.net intenta usar el poder de los IS para sus planes, Miharu e Ichika unen fuerzas. Enfrentando Humagears hackeados y IS comprometidos, ambos luchan por proteger a la humanidad y demostrar que la tecnología, en las manos correctas, puede ser un camino hacia la paz en lugar de la destrucción.