O protagonista de Ultimate Homem-Aranha é Peter Parker, um génio científico adolescente que vive em Queens, Nova York. Ele é picado por uma aranha geneticamente modificada e herda as suas capacidades, incluindo a força proporcional de uma aranha, a agilidade e os reflexos. Quando um ladrão armado, a quem Peter teve uma oportunidade de apanhar mais cedo mas não o fez, mata o seu tio Ben, ele sente-se culpado e dedica a sua vida à luta contra o crime como Homem-Aranha. Peter, ao longo das histórias, tenta conjugar a escola, o emprego, a namorada, a sua vida familiar com a sua tia viúva May e as suas actividades como Homem-Aranha.
O Ultimate Homem-Aranha iniciou a sua publicação nos Estados Unidos da América em 2000 desenhado pelo artista veterano do Homem-Aranha Mark Bagley e com argumento do escritor Brian Michael Bendis que expandiu as 11 páginas originais da história para 180 páginas, criando sete livros para reescrever a história original do Aranha. Este duo continuou a colaborar até ao número #111, quando Mark Bagley foi substituído por Stuart Immonen.[1][2] Bendis e Bagley, no Ultimate Homem-Aranha, estabeleceram o recorde de permanência de mais tempo contínuo a executar uma série da Marvel Comics por duas pessoas, uma honra anteriormente detida por Stan Lee e Jack Kirby no Quarteto Fantástico.