In der Welt von The Last of Us ist eine Pilzinfektion schuld daran, dass Menschen zu seelenlosen Zombies mutieren und andere Menschen durch Bisse oder Kratzer infizieren können. Das Rechtssystem der USA ist zusammengebrochen und das Militär hat Quarantäne-Zonen eingerichtet, um die Bevölkerung die nicht infiziert ist, auch mittels Gewalt diesen gegenüber, vor einer Infektion zu schützen. Wir übernehmen die Rolle von Joel, einem Schwarzmarkthändler, der seine Tochter durch das Militär verloren hat. Durch einen Zufall soll Joel für die Widerstandsbewegung "Fireflies" ein Mädchen durch die Staaten schmuggeln. Auf ihrer Reise wird das Band zwischen Joel und dem Mädchen, Ellie, immer stärker und nimmt einen emotional richtig mit.