A vent'anni di distanza da una pandemia che ha stravolto l'intera civiltà, gli umani infetti sono ormai fuori controllo e i sopravvissuti si uccidono a vicenda per recuperare cibo, armi o in alcuni casi per ricorrere al cannibalismo. Joel, che all'epoca ha assistito alla morte della figlia Sarah, è ora uno spietato superstite che viene ingaggiato per portare la quattordicenne Ellie fuori da una zona di quarantena controllata da un severo regime militare; ma quello che all'inizio sembra un compito semplice si trasforma ben presto in un impegnativo viaggio attraverso gli Stati Uniti.