A novela tem como eixo principal um quadrilátero amoroso. O endocrinologista Carlos Alberto Moretti José Mayer casa-se com a jovem e ciumenta Paula (Carolina Ferraz) depois de se relacionar por dez anos com Sheila Lilia Cabral, sócia dele em uma clínica. No caminho para a igreja, no entanto, ele se depara com um jovem casal, Joyce (Carla Marins) e Caio (Ângelo Paes Leme), brigando. O rapaz empurra a moça do jipe, e Carlos atrasa a sua chegada à igreja para levar a jovem para a sua clínica. Lá, ela lhe revela estar grávida. Apesar do tumulto, Carlos chega a tempo para a cerimônia e se casa com Paula, já histérica. E é através de Joyce que Carlos conhece e se encanta por Helena Regina Duarte, mãe da jovem e ex-mulher de Assunção (Nuno Leal Maia). Em determinado momento da trama, Carlos se separa e investe em um relacionamento com Helena. Paralelamente, o médico continua sendo assediado por Sheila, que tenta, compulsivamente, uma reaproximação. Ao final da novela, a competição de Paula e Sheila para tomar o lugar de Helena ao lado de Carlos resulta em situações dramáticas. Paula, grávida dele, é atropelada ao ser perseguida por Sheila e perde o bebê. Já Sheila, termina a novela desequilibrada e sozinha, depois de, mais uma vez, tentar matar Paula, sufocando-a com um travesseiro no hospital. Depois de muitos contratempos e separações, Helena fica com Carlos.
AÇÕES SOCIOEDUCATIVAS
Manoel Carlos considerou importante tratar do câncer de mama no horário das 18h, dominado pelo público feminino. Através da personagem Marta (Bia Nunes), que luta contra a doença, a novela reforçou as campanhas de prevenção e conscientização. Enquanto História de Amor esteve no ar, registrou-se o aumento no número de exames preventivos. A mastectomia (cirurgia de retirada da mama) e o apoio familiar às vítimas do câncer foram alguns dos assuntos tratados pelo autor. No decorrer da novela, Assunção (Nuno Leal Maia) sofre um acidente de carro, fica paraplégico e deprimido. É o esporte que faz com que ele recupere a vontade de viver. Para falar desse tema, História de Amor contou com a participação especial de Pelé, na época ministro dos Esportes. Assunção torna-se famoso depois de entrevistá-lo em seu programa esportivo, no penúltimo capítulo da novela.@
