Addison è un chirurgo neonatale di fama mondiale con due anni di studio alle spalle sulla fibrosi cistica. È un'affascinante donna[3][4] sui quarant'anni, ed ha un fratello, Archer. Originaria di New York, è stata sposata per 11 anni con il collega neurochirurgo Derek Shepherd, prima di tradirlo con il suo migliore amico, il chirurgo plastico Mark Sloan, il che portò Derek a lasciare lei e New York per andare a lavorare a Seattle. Dopo che Derek ha lasciato la città, Addison convive per due mesi con Mark, del quale rimane incinta, ma abortisce poco dopo aver scoperto un suo tradimento. La relazione si conclude definitivamente quando lei viene chiamata al Seattle Grace Hospital dal primario di chirurgia Richard Webber per un consulto su un caso molto difficile. Dopo questa esperienza, Addison decide di rimanere a Seattle come capo del reparto di chirurgia neonatale, firmando un contratto di due anni e cercando di ricucire il suo matrimonio con Derek, che però giunge al capolinea qualche mese dopo, quando Derek (che a Seattle aveva iniziato a frequentare Meredith Grey) decide di tornare proprio insieme a Meredith, mentre Addison, una sera, completamente ubriaca, richiama Mark; giunto a Seattle, Mark chiede a Addison di tornare con lui a New York, ma al suo rifiuto decide di restare a Seattle anche lui. La donna decide di dare una possibilità a Mark, e gli dice che se riesce ad astenersi dal sesso per sessanta giorni lei considererà di avere una seria relazione con lui. In realtà è lei a tradire il patto per prima, andando a letto con il collega Alex Karev; Mark lo scopre, ma per risparmiarle un'umiliazione decide di mentire dicendole che il patto è rotto, ed assumendosene tutte le colpe[5].
Dopo una corsa per diventare primario del Seattle Grace Hospital, che la vede perdente, Addison decide di dare un taglio alla sua vita frustrante, e si trasferisce definitivamente da Seattle a Los Angeles, dove una coppia di suoi amici dei tempi dell'università hanno aperto una clinica privata, e le hanno offerto un lavoro. Così si conclude il percorso di Addison Montgomery in Grey's anatomy nell'ospedale Siattle Greys hospital.
Dopo essersi trasferita, Addison inizia a lavorare nello studio medico Oceanside - Wellness Group. Qui incontrerà Naomi Bennett e suo marito Sam Bennett (che dirigono lo studio), Violet Turner (terapista dell'Oceanside), Peter Wilder (medico naturopata) e Cooper Freedman (pediatra). Dopo che Naomi confessa a Addison che lo studio sta per fallire, quest'ultima lo dice agli altri medici dell'Oceanside, e in seguito a votazione Addison diventa il nuovo capo dell'Oceanside Wellness Group. Per tentare di sollevare le sorti dello studio, Addison decide di affittare i locali del 4º piano (dove un tempo Naomi e Sam avrebbero voluto costruire un enorme studio medico con tanto di sale operatorie) a una società del settore, la Pacific Wellcare, che incarica della direzione del nuovo studio la dottoressa Charlotte King, eterna rivale di Addison e capo dello staff del St. Ambrose Hospital di Santa Monica. Nel frattempo Addison inizia a frequentare Kevin, un agente della SWAT; quando giunge in città Archer, il fratello di Addison, questo avvisa Kevin che Addison non è solamente un medico molto bravo (come lui crede), ma è un chirurgo di fama mondiale che dispone di un fondo fiduciario di 25 milioni di dollari. Questo mette in crisi il rapporto tra Addison e Kevin, che alla fine si lasciano dopo che Addison gli confessa di aver baciato un altro uomo. Nel frattempo Archer inizia a lavorare per lo studio di Charlotte King e inizierà a frequentare Naomi Bennet; mentre questi sono insieme, Archer ha le convulsioni e viene portato all'ospedale: Naomi chiede spiegazioni ad Archer, il quale le dice di avere un tumore al cervello. Appena Addison viene a sapere del tumore del fratello, inizia a telefonare a tutti i medici di New York che hanno visitato Archer per richiedere loro le TAC del fratello. Ottenute le TAC, le farà vedere ai suoi colleghi, e costringerà Archer a sottoporsi a una nuova TAC. Dall'esame viene fuori che in poco più di 1 settimana il tumore è quasi raddoppiato; ma dopo alcune analisi più approfondite si scopre che non c'è nessun tumore, ma solo sacche di parassiti nel cervello. Addison prova a convincere Archer a farsi operare a Seattle da Derek Shepherd per rimuovere le sacche di parassiti, ma lui si rifiuta. Qualche giorno dopo, Archer ha un'altra crisi e viene mandato in coma farmacologico. A questo punto Addison contatta Derek, il quale accetta di eseguire l'operazione al Seattle Grace Hospital. Derek riesce a salvare Archer asportando le cisti, e Addison si ferma a Seattle per aiutare Derek a risolve il caso di un donna incinta finita in coma in seguito ad un intervento per asportare un aneurisma. Ritornata da Seattle, Addison scopre che Archer ha tradito Naomi con la dottoressa King, e decide di dirlo a Naomi. Archer, dopo aver capito il suo sbaglio, decide di lasciare Los Angeles e di ritornare a New York. Nel primo episodio della terza stagione Addison salva la vita di Violet dopo che questa è stata sottoposta a un taglio cesareo improvvisato da Katie, una sua paziente malata di schizofrenia.
