Su primera batalla contra Persia fue en el año 334 a los 22 años. A las orillas del rio Granices en el Asia menor donde gana la batalla contra las fuerzas persas del rey Dario 3 la cual fue su primer gran victoria luego se dirigió a siria y a Palestina, rumbo a Egipto, gobernó este país por un largo tiempo fundado importantes ciudades como Alejandría, respetando la religión egipcia. Luego cruza el Tigris y el Efrates y se enfrenta nuevamente al rey persa en la batalla de Gagamela.
