Han pasado 4 años, 7 meses y 10 días después de los eventos de Halo 3 el juego comienza con un investigador de la ONI y la Dra. Catherine Halsey hablando de la historia de los SPARTAN-II. Despues el Jefe Maestro y Cortana siguen vagando en el espacio en los restos de la fragata UNSC Forward Unto Dawn hasta que de pronto Cortana logra detectar un horrible estruendo en la nave por lo que la preocupa y se ve obligada a despertar al Jefe Maestro sin antes decirle la razon por la cual lo desperto y que es lo que ella hizo mientras dormía. John abre su cámara de Criogenización, toma a Cortana y empieza a investigar que es lo que pasa, por el camino una onda naranja pasa por la nave sin saber que es lo que es, el Jefe abre un elevador pero este mismo cae pero afortunadamente John se logra sujetar hasta subir cuando de pronto aparece un Elite de la nada que intenta matar al Jefe pero este mismo lo tira al vacío donde John dice que creían que tenían una tregua con el Covenant y ya en el camino el Spartan va eliminando fuerzas hostiles del nuevo Covenant donde Cortana logra detectar 2 cosas, había 2 cruceros al lado de la Forward Unto Dawn y ella y John se dan cuenta que se estrellaran en un planeta Forerunner y Cortana le dice al Jefe que active los misiles manualmente de la nave para destruir los cruceros. Cuando el Jefe logra llegar a la cabina este mismo activa los misiles y destruye los cruceros pero de pronto el planeta abre un tipo de puerta para absorber la Fragata y las naves Covenant, John intenta llegar a las capsulas de escape pero es demasiado tarde, el Spartan es lanzado al espacio exterior siendo absorbido hacía el interior del planeta.
Ya con los restos de las naves destruidas en el planeta John sobrevive al caer al suelo donde este mismo le pregunta a Cortana que donde están, Cortana le dice las coordenadas pero el Jefe se da cuenta que algo le pasaba a la IA, entonces Cortana le dice que esta en estado de rampancia y que no se podrá recuperar pero el Jefe no lo cree y dice que habrá una solución, encontrar a la Dra. Halsey y así reparar a Cortana. Finalmente se abren camino a través de las fuerzas del Covenant para localizar un cartógrafo. Cortana dice que la única información que pudo conseguir es que su ubicación es un mundo escudo llamado Requiem. También recibe una señal de una fuente desconocida, que es definitivamente "no es Covenant", y sugiere la búsqueda de la señal. Ellos encuentran que la señal está siendo enviada desde una torre cerca del núcleo del planeta, Cortana abre un portal tan cerca como le fue posible del núcleo, en eso un gran número de nuevos enemigos aparecen (Caballeros Prometeos).
Después de haber sido teletransportado más cerca de la señal que se pone de manifiesto que la señal es de la UNSC Infinity que esta pidiendo ayuda. Un satélite cerca del centro del planeta está bloqueando la señal, donde dos torres de interferencia aumentan la potencia del dispositivo de bloqueo de señal. Cortana sugiere tomar estas torres para recibir la señal sin interferencia. Después de derrotar a varios grupos del enemigo desconocido, lo único que Cortana es capaz de investigar de ellos es la palabra "Prometeo", y que parecen IA de combate más avanzados que los Centinelas. Después de derribar la primera torre se revela que el Covenant está muy interesado en encontrar algo en el interior del núcleo. Después de derribar la segunda torre, la señal completa del Infinity se recibe. Después de descubrir que la nave va a entrar en el planeta, Cortana intenta advertirles, pero la Infinity no recibe el mensaje. John lucha para llegar hacia el centro de la Satélite, la pareja descubre un objeto esférico - la fuente de la señal. Después de intentar detener la señal de la esfera se acerca a la ubicación del jefe donde parte de la esfera sale de la parte inferior. Una única figura se ve en un pedestal. La figura desconocida se revela como el Didacta y se lanza en contra del Jefe Maestro antes de declarar que su pueblo, los Forerunner, están regresando a la galaxia después de miles de años, y él comenta sobre cómo la humanidad debe ser destruida.
John se las arregla para escapar del Didacta y se dirige hacia el infinity , que había entrado en el planeta. El Didacta también se dirige a la infinity . Después de la lucha de muchos Prometeos y con el Covenant, que han unido sus fuerzas, se encuentra con el Comandante Thomas Lasky, la comandante Palmer y algunos grupos dispersos de Marines. Jefe despeja una zona de aterrizaje para un Pelican que va a recogerlos, y los transportara a la infinity , que esta combatiendo las olas del ejercito Covenant. Palmer, Lasky, y el Jefe son enviados en una misión para permitir al Infinity escapar de Requiem, y se les da un Mammoth. Después de destruir varios vehículos, entre ellos un Lich, John dscubre que es una trampa. Entoneces John y Cortana se separan y encuentran a la Bibliotecaria, quien explica que los Prometeos alguna vez fueron seres humanos, y cómo el Didacta está tratando de escapar y encontrar el Compositor y que planea convertir a la humanidad en Prometeos. Ella ayuda a acelerar Jefe su 'evolución' para que pudiera sobrevivir al Compositor. Una vez que John y Cortana se reúnen, se dirigen fuera de las estructuras Forerunner, donde intentan destruir al Didacta. Despues regresan a la infinity , donde Del Río da la orden de abandonar Requiem, indicando que debe regresar a la Tierra e informar al Alto Mando sobre lo que había ocurrido. Cortana y John intentan de convencerlo de lo contrario, pero las órdenes del capitán es que Cortana sea dada de baja debido a su estado de rampancia. Ante la negativa del Jefe de entregarla, ordena tanto a Palmer como a Lasky a arrestarlo, pero ninguno de los dos se mueve. Con la ayuda de Lasky, John escapa del infinity antes de que salga y trata de destruir al Didacta de una vez por todas. Sin embargo, él no tiene éxito, y se esconde dentro de un Lich seguir el Didacta.
Él Didacta y una flota Covenant, llegan a la instalación 03, el Covenat bajo el control del Didacta inmediatamente atacan la instalación que albergaba el Compositor. Después de luchar en su camino al interior de la instalación, John discute con algunos profesores allí y coge una bomba HAVOK para intentar destruir el Compositor. Por desgracia, es demasiado tarde, y el compositor se dispara y mata a todos en la base menos a él. Él toma un Broadsword F-41 para seguir al Didacta a la Tierra, donde es asistido por el infinity , que ahora es controlada por el comandante Lasky. Allí, el Didacta dispara el compositor, y el exterminio de la humanidad comienza en Nueva Phoenix. Con el fin de derribar los escudos del Didacta, Cortana clona sus personalidades rampantes para sobrecargar el sistema. Ella logra comunicarse con el Jefe débilmente y lo guía hasta la ubicación del Compositor para que lo destruya. Ella utiliza lo último de su energía para formar ella misma en una forma visible y toca a John por primera vez y la última. Ella muere justo antes de que el compositor se derrumbe a su alrededor. John es encontrado en medio de los escombros por un Pelican. Al hablar con el Comandante Lasky, John recuerda lo que una vez Cortana le dijo acerca de la humanidad y los soldados. En el final se ve a John en el Infinity quitandose su armadura mientras se escucha un discurso del Didacta (en el nivel legendario se le ve por primera vez una parte de su cara, los ojos).
